重磅！研究显示胸腺法新可逆转M2型肿瘤相关巨噬细胞以增强抗癌疗效

一项最新发表于国际核心期刊Cancer Research（影响因子12.7）的研究显示，胸腺肽α-1（即胸腺法新）通过参与调节巨噬细胞胞葬作用，可使肿瘤相关巨噬细胞由M2型转为M1型，从而增强抗癌疗效。

这项研究由东南大学医学院免疫学王立新教授带领课题组开展，以Thymosin α-1 reverses M2 polarization of tumor-associated macrophages during efferocytosis为题在线发表于2022年4月Cancer Research上。该研究结果为胸腺法新协同化疗和/或PD-1/PD-L1以及CD47等肿瘤免疫治疗的临床应用奠定了充分的基础。

“胞葬作用”是人体凋亡细胞被“埋葬”的过程。人体每天会因组织更新和炎症等原因产生数十亿的凋亡细胞。通过识别表面磷酯酰丝氨酸（PtdSer），巨噬细胞将迅速识别和清除这些凋亡细胞。胞葬作用对维持正常组织的完整性和功能以及炎症的消退至关重要。 然而，在肿瘤微环境中，胞葬作用起着截然相反的作用。常规化疗、靶向药物或细胞毒性药物引发的大量细胞死亡，由肿瘤微环境中的巨噬细胞（TAM）通过胞葬作用来清除。胞葬作用会抑制免疫系统对肿瘤的识别，削弱免疫系统对肿瘤的免疫监视，最终形成免疫抑制的肿瘤微环境。这也部分解释了放化疗治疗后肿瘤仍然进展、针对适应性免疫系统的PD-1/PD-L1抑制剂总体响应率仍然不高的原因。

肿瘤微环境相关巨噬细胞主要具有两种极化状态，分别是促炎的M1表型和抗炎、促修复的M2表型。M1型巨噬细胞具有较强的肿瘤杀伤能力；M2型多分泌抑炎因子促进组织从炎症中恢复过来。被招募到肿瘤微环境中的巨噬细胞，在一定条件下被转化为肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）,而TAM一般为M2型，不仅缺乏吞噬肿瘤细胞的功能，而且还在肿瘤的发生发展、侵袭转移、免疫逃避及其血管和淋巴管生成等过程中扮演着十分重要的角色，并导致多种肿瘤预后不良。因此，如何发现更多的免疫抑制信号，将M2型肿瘤相关巨噬细胞逆转为M1型巨噬细胞，对于逆转肿瘤免疫抑制状态至关重要。基于此，科学家们尝试针对巨噬细胞调节其胞葬作用，促使M2型TAM耗竭，或重编程M2型向M1型转化等手段，来开发肿瘤治疗药物。目前，已有部分相关研究进入III期临床阶段，但尚未有药物上市。王立新教授课题组的研究利用体外和体内实验模型，系统、深入地阐述了胸腺法新重编程M2型TAM向M1型转化、协同化疗抗击肿瘤的生物学效应，并详细阐明了其中的分子机制。值得一提的是，这一作用机制在不同的瘤种、联合不同的化疗药物均得到相似的结果。

胸腺法新逆转M2型向M1型转化抗击肿瘤的作用机制模式图

课题组首次在细胞水平全面地展示了胸腺法新的N端残基可插入疏水区与细胞膜相互作用，特别是N端可以高亲和力地与暴露的PtdSer相互作用。进一步，课题组发现，胸腺法新联合化疗对肿瘤微环境中的TAM具有明显的免疫调节作用：胸腺法新抑制抑炎性细胞因子/M2型膜分子表达、促进促炎性细胞因子/共刺激分子表达，重编程M2型TAM向M1型转化。在此基础上，荷瘤小鼠体内实验发现，胸腺法新联合化疗治疗组的抑瘤作用显著优于化疗组。取肿瘤组织进一步检测发现，联合治疗组的肿瘤组织中巨噬细胞也多为M1型，且高表达促炎因子IL-6等；在M1型巨噬细胞增加的同时，CD4+、CD8+等淋巴细胞浸润和干扰素γ（IFNγ）的表达也显著高于单用化疗组。机制结果显示，胸腺法新通过与PtdSer结合凋亡细胞，并被TAM有效吞噬后，通过与溶酶体膜上TLR7和TLR8结合分别刺激下游Myd88/SHIP1和Myd88/IRAK4信号通路对TAM重编程向M1型转化，释放促炎因子进而提高T细胞的应答。

这项研究不仅丰富了胸腺法新的免疫调节机制，更夯实了固有免疫系统协同抗击肿瘤的重要性。基于此，该研究结果为探索胸腺法新协同化疗和/或PD-1/PD-L1以及CD47等肿瘤免疫治疗的新的临床应用奠定了充分的基础，这一新的作用机理提示在化疗和/或PD-1/PD-L1以及CD47等免疫治疗前就开始使用胸腺法新，可能会带来更好的治疗效果。