阿帕替尼与TACE联合有理有据，用于HCC术后复发广受关注

作为消化道肿瘤领域首屈一指的全球性会议,欧洲肿瘤内科学会世界胃肠道肿瘤大会(ESMO-WCGI)一直以来都是世界各地领域内专家学者最为关注的年度盛宴之一。ESMO-WCGI不仅关注胃肠道恶性肿瘤患者的生活改善问题,还致力于推进肿瘤医学专业发展,以多学科的方法促进癌症的治疗。

2020年7月1至4日,第22届ESMO-WCGI大会正式拉开帷幕。值得欣喜的是,由我国陆军军医大学新桥医院肝胆外科郑璐副教授开展的题为“经肝动脉化疗栓塞术(TACE)联合阿帕替尼对比单独TACE治疗复发性肝细胞癌(RHCC)的疗效及安全性评估:一项前瞻性、随机、对照临床试验[Efficacy and safety of transarterial chemoembolization (TACE) plus apatinib as compared with TACE alone for recurrent hepatocellular carcinoma: a prospective randomized controlled trial]”成功入选本次会议的口头报告,将在世界顶级学术舞台一展中国原研药之风采。

为此,本报特邀郑璐副教授接受专访,详细解析该研究数据并对肝癌领域最新研究进展做一分享。以下内容为整理精粹,以飨读者。

5年复发率超70%,肝癌复发复杂机制尚需深入探究

Q:HCC术后复发率高的原因是什么?

郑璐副教授:HCC是临床上最常见的恶性肿瘤之一,肝癌术后高复发率严重影响HCC患者的手术疗效和长期生存。数据显示,HCC切除术后3年复发率约为50%,5年复发率甚至超过70%。目前广泛认可的复发性肝癌主要来源于两方面:①原发性HCC切除后,肉眼难以查见的残余肿瘤细胞继续生长或通过肝内血运播散形成的肝内转移;②由于HBV或HCV感染,肝脏在长期慢性炎症反应及肝硬化背景下,正常肝细胞或癌旁细胞染色体长期累积突变而发生的恶性转化,从而形成复发性肝癌。总之,HCC术后复发是一个多步骤、多环节、多因素和多分子参与的复杂过程,涉及机体、微环境和肿瘤组织多方面因素。但其分子机制仍未完全阐明,需要更深入的研究。

各学科多手段大显身手,不断为HCC复发患者提供治疗机会

Q:目前对于术后复发患者的主要治疗手段包括什么?效果如何?

郑璐副教授:目前HCC术后复发的主要治疗手段包括再次手术切除、肝移植、局部微创治疗(主要涉及消融和TACE等)、放疗、分子靶向药物和免疫治疗等。其中再次手术切除和肝移植治疗可能会获得与首次治疗相同的疗效,然而由于残肝的肝功能、肝脏储备功能、肝硬化程度、剩余肝体积、肿瘤位置等因素限制,仅部分患者可接受手术治疗。大量研究也表明,非手术治疗方法(消融、介入栓塞、分子靶向治疗和免疫治疗等)均能一定程度延长患者生存,疗效确切,并且创伤小,为部分无手术机会或不能耐受二次手术的患者提供了治疗机会。

阿帕替尼与TACE联合有理有据,用于HCC术后复发广受关注

Q:您能介绍一下本次入选ESMO-WCGI口头报告的研究背景和方案设计吗?

郑璐副教授:有研究表明[1,2],TACE治疗耐受性好且对肝毒性小,为术后复发的肝癌患者(尤其是肝功能评分≤7)带来获益。然而介入栓塞引起的局部缺氧环境同时刺激肿瘤血管新生,血管内皮生长因子VEGF表达增加,促进复发和转移,导致整体疗效并不理想[3,4]。因此,抑制TACE诱导的肿瘤细胞中VEGF的高表达水平可能成为提高TACE疗效的重要环节。而阿帕替尼是一种高度选择作用于血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)抑制剂,可有效抑制肿瘤血管生成及肿瘤增殖。2014年登顶ASCO壁报的阿帕替尼治疗晚期HCC的II期研究数据表明,阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌疗效确切、耐受性和安全性好。同时,有研究证实,TACE联合阿帕替尼治疗中晚期肝癌可显著延长无进展生存期(PFS),且安全性可控。单一的非手术治疗方法难以达到治愈或有效的控制肿瘤进展,需要两种或两种以上治疗方法有机地联合,达到协同增效的治疗效果。然而当前并没有研究比较TACE治疗及TACE联合阿帕替尼治疗术后复发肝细胞癌的有效性。

基于此,我们设计了一项前瞻性随机对照试验,共纳入陆军军医大学新桥医院入院的80例复发性肝癌患者,随机分为TACE联合阿帕替尼治疗组和单独TACE治疗组。研究期间收集患者的临床信息,并对所有参与者进行随访,直到无法治疗的进展(TTUP)或研究结束为止。观察指标为总生存期(OS),PFS和不良事件(AEs),并使用mRECIST标准评估客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR),其中PFS是主要终点。

中位PFS达17.2个月!TACE联合阿帕替尼方案有望成为HCC复发患者治疗新选择

Q:TACE联合阿帕替尼的有效性及安全性如何?您如何评价此项研究成果?

郑璐副教授:初步结论是与单独TACE相比,TACE联合阿帕替尼组的中位PFS(17.2个月对12.5个月)有显著改善,TACE联合阿帕替尼组的1和3个月的ORR及DCR均明显高于单独TACE组。在AEs方面,两组患者介入栓塞相关并发症发生率无显著差异,而TACE联合阿帕替尼组的药物相关并发症发生率高于单独TACE组,但多数毒性反应为1~2级,无4级毒性和药物相关死亡发生,所有AEs均可在对症治疗后有效缓解。因此,该研究结果初步提示TACE联合阿帕替尼方案对复发性肝癌患者安全有效,且有望作为优于TACE的HCC复发患者治疗新选择。

此研究设置了严格的纳入和排除标准,患者一般情况良好,无血管侵犯和肝外转移,同时在介入治疗时使用8sphere®微球,保证了良好的栓塞效果。然而可能是由于样本量有限且随访时间较短,OS差异无统计学意义。因此需进一步开展多中心、大样本、随机对照试验,以更好地评估阿帕替尼在复发性肝癌中的疗效。

Q:多学科诊疗(MDT)大背景下,您认为TACE联合阿帕替尼在肝癌术后应用的意义及前景如何?

郑璐副教授:肝癌术后复发患者再次术前评估时,由于患者的体能状态、肝功能、肝脏储备功能、肝硬化程度、门脉高压程度、剩余肝体积以及肿瘤位置等因素的限制,常使患者不能接收再次手术治疗,且再次复发的肿瘤进展十分迅速,临床上需要快速抑制瘤体生长。因此,在TACE的基础上联合阿帕替尼治疗可更好地抑制肿瘤生长,以延长患者生存期。另外,对于术后复发患者,已有大量理论基础及临床研究证实介入联合阿帕替尼等分子靶向药物可为患者带来更多的临床获益。因此,对于不宜手术或肝移植受肝源限制等不能手术治疗的复发性肝癌患者,可以尝试采用阿帕替尼联合TACE的治疗方案。

“动态”组配最佳治疗措施,肝癌临床管理仍需勠力同心

Q:您下一步的计划如何?

郑璐副教授:鉴于肝癌高度复杂异质性的生物学特征、病情的复杂性以及各种治疗方法的局限性,根据患者具体情况具体分析,结合临床医生丰富的临床经验和最佳证据,并联合应用多种治疗方式,制定个体化综合治疗方案是提高复发性HCC疗效的关键。肝癌的综合治疗是一个全程、动态、全方位、个体化的过程,包括术前评估的充分性和准确性、手术操作的精准性、术后辅助治疗的规范性等多方面。因此,如何规范化处理HCC治疗围术期,“动态”组配最佳治疗措施,以达到最理想的疗效和最优的预后,仍需临床研究者不断探索和研究,也是我们一直在努力的方向。

参考文献