新药比原方案在肾脏中的分布提高了3倍。急性肾损伤(AKI)是指由多种侵入因素(内毒素等)引起的肾功能短期急性减退的临床综合征,其发病迅速,死亡率高。目前,急性肾损伤的治疗仍以早期液体复苏或肾脏替代治疗等干预疗法为主,缺乏有效的药物治疗手段。小编整理了临床急性肾损伤的药物治疗 急性肾损伤的新型治疗方案
浙江大学药学院杜永忠教授于11月13日接受科技日报记者采访时,他们的课题组经过两年的攻击,设计了正确的带货、有效释放、高浓度分布、长期滞留的急性肾损伤靶治疗药物,为临床转换提供了重要支持。相关研究成果于10月9日发表在国际着名期刊《科学进展》中。
传统的抗氧化剂不能聚集在目标上。
肾缺血和肾小管上皮细胞损伤或坏死、炎症和氧化应激反应、外源性和内源性肾毒性物质等是急性肾损伤的主要病理机制。杜永忠告诉记者。
据介绍,大手术、出血或严重烧伤可能导致大量出血、震惊、心脏功能不全、血管过度扩张等,从而减少肾脏的血流。肾脏血流突然中断后恢复供血,组织和器官容易发生功能障碍和结构破坏,缺血再灌注损伤。
此外,手术期间可能使用的肾脏毒性药物包括麻醉、止痛、抗生素等细胞毒性会导致肾小管损伤,从而导致急性肾损伤。论文第一作者、浙大药学院药学院药学院博士刘迪表示,目前大部分急性肾损伤的流行病学研究都集中在住院患者和重症患者中。我国住院患者急性肾损伤的发生率为0.99%-11.6%。
研究表明,急性肾损伤发生时,肾小管上皮细胞中活性氧异常升高,造成线粒损伤,进而导致细胞凋亡,形成肾功能损伤的连锁反应。
传统抗氧化剂整体临床治疗效果不理想。例如维生素c、维生素e等,在细胞水平、动物水平急性肾损伤研究中具有一定的抗氧化治疗作用,但转化为临床研究,没有显示出较好的急性肾损伤缓和作用。杜永忠说。
杜永忠说,传统的抗氧化剂可能有一定程度的肾外效应,不能聚集在肾小管上皮细胞线粒体即活性氧的产生部位,作用有限。肾脏作为人体的重要排泄器官,药物立即排出,不能形成高浓度复盖,保护损伤的线粒,中止连锁损伤。
设计药物火箭直达损伤部位。
治疗老年线粒体疾病、心肌梗塞的临床试验新药SS-31,在肾小管上皮细胞中高浓度停留,保护线粒体,抑制细胞枯萎的特性,启发课题组。
但SS-31作为多肽类药物,血浆酶降解性高,血浆半衰期极短,难以送达目标组织等缺点。杜永忠表示,课题组希望通过制剂设计克服这些问题,将该药物送到急性肾损伤部位。
我们设计了由两级推进系统和有效载荷构成的运载火箭,实现了卫星SS-31药品的运输。据杜永忠介绍,其中一级火箭为利用正电性的低分子量壳聚糖将药物靶向肾脏,二级火箭通过丝氨酸和急性肾损伤肾小管表现的肾损伤分子-1的相互作用靶向肾小管上皮细胞。
记者了解到,在研究人员最初设计中,前药的载体还包括聚乙二醇,实现长期循环,防止药物迅速分解。但鼠体内分布实验表明,该载体的肾靶效果不理想,大量药物分布在肝内。
因此,我们改变了设计方案,去除聚乙二醇,通过硫醇缩酮键连接载体和药物,确保药物在损伤的肾小管上皮细胞的高活性氧环境中迅速释放,在线聚集粒体,实现目标抗氧化治疗。杜永忠说,这相当于分离卫星和火箭,大大改善了载体的肾脏分布效果。根据比较试验,该运输模式与SS-31原药相比,肾脏分布提高了3倍,治疗效果显着提高。
这种正确的阶段性目标给药战略(器官-组织-细胞-细胞器)也可用于其他肾脏病的药物设计。杜永忠表示,例如,利用癌细胞特异性受体和癌症微环境,设计前药,实现癌细胞目标,释放抗癌药物,缓解抗癌药物的毒副作用。
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